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【本文出自大陸、參考用】

合理使用抗精神病藥物預防遲發性運動障礙

作者：任艷萍　李占江　 首都醫科大學附屬北京安定醫院 2009-9-21

http://www.mdweekly.com.cn/article.asp?id=19568

 

編者按：遲發性運動障礙（TD）是由於長期服用較大劑量抗精神病藥物引起的一組肌群不自主的節律性重複運動，發生率因藥物種類、劑量、服藥期和年齡等而不同。資料顯示，年齡＞50歲患者TD發生率高達50%。遲發性運動障礙多為不可逆性損害，而且治療較為困難，因此預防顯得十分重要。

 

    遲發性運動障礙（TD）又稱遲發性多動症、持續性運動障礙，是一種特殊而持久的錐體外系反應，主要見於長期服用大劑量抗精神病藥的患者，偶見於長期服用抗抑鬱藥、抗震顫麻痺藥、抗癲癇藥和抗組織胺藥的患者。

    各種抗精神病藥均可引起TD，而以氟奮乃靜（Fluphenazine）、三氟拉嗪（Stelazine）和氟哌叮醇（Haloperidol）等含氟元素的抗精神病藥更常見【註一】。抗精神病藥所致的遲發性運動障礙在精神科臨床上是一個比較棘手的問題，不僅影響患者的生活質量，甚至可危及患者生命。

    TD出現時間大多為服用抗精神病藥1～2年以上，最短者3個月，最長者13年。其發生率相當高，流行病學資料顯示，服用典型抗精神病藥的患者TD發生率為20%～30%，並隨年齡的增大而增加，年齡大於50歲的患者中，TD發生率高達50%。

【註一：台灣翻譯為Fluphenazine 福祿安、Stelazine 使得安靜、Haloperidol 好度，此三種皆為第一代抗精神病藥】

臨床特點：不自主、有節律的重複刻板式運動

 

    TD的主要臨床特點為不自主、有節律的重複刻板式運動，早期表現為舌震顫或流涎，老年人以口部運動具有特徵性，肢體受累常見於年輕患者。

    最常見者為口-舌-頰三聯症或頰、舌、咀嚼綜合征，表現為：口唇及舌重複地、不可控制地運動，如吸吮、轉舌、舔舌、咀嚼、噘嘴、鼓腮、歪頜、轉頸等，有時舌頭不自主地突然伸出口外，嚴重時會有構音不清及吞嚥障礙。其他表現有肢體的不自主擺動、無目的抽動、舞蹈指劃樣動作、手足徐動或四肢軀幹的扭轉性運動等。有時也可涉及其他部位的肌肉，偶有胃腸道型遲發性運動障礙，在突然停藥後出現胃部不適，噁心和嘔吐。

    其嚴重程度具有波動性，一般在情緒緊張或激動時加重，睡眠時消失，部分患者可並發遲發性靜坐不能、遲發肌張力障礙、藥源性帕金森綜合征等，且症狀往往被掩蓋，只在減藥或停藥時暴露出來。

    如根據運動障礙的部位劃分，TD常見的臨床表現見表1。

 

TD常見的臨床表現（根據運動障礙的部位劃分）

1.眼肌運動異常：表現眨眼、瞼痙攣

2.面肌運動異常：面肌抽搐、抽搐和愁眉苦臉

3.口部肌肉運動異常：撅嘴、咂嘴、咀嚼、抽吸及下頜橫向運動等

4.舌肌運動異常：伸舌、縮舌、蠕動和舔唇

5.咽肌運動異常：腭部異常運動影響發音及吞咽

6.頸部運動異常：斜頸、頸后仰等

7.軀幹運動異常：全身軀幹運動不協調，呈古怪姿勢，如聳肩縮背、角弓反張、扭轉痙攣，膈肌痙攣產生呼嚕聲及呼吸困難，有時全身左右搖擺、軀干反復屈伸、前后扭動，稱身體搖晃征(body-rocking)

8.四肢運動異常：肢體遠端連續屈伸，稱為彈鋼琴指(趾)征，近端很少受累，少數表現舞蹈樣指劃動作、投擲運動、手足徐動樣動作、雙手反復高舉或兩腿不停跳躍

9.肌張力低下-麻痹型運動障礙：累及頭、頸和腰部，如頸軟不能抬頭，腰軟不能直起和凸腹，行走不能邁步和抬腿，足拖地而行。

 

發生TD的危險因素

    目前，TD的確切病因及發病機理尚不清楚，普遍認同的假說為多巴胺受體超敏假說和神經元變性假說。其他如遺傳學方面的研究，主要圍繞基因多態性方面進行探討，涉及的基因主要包括多巴胺受體基因、5-羥色胺受體基因、細胞色素酶（CYP）和兒茶酚胺氧位甲基轉移酶（COMT）。

    近年來，精神分裂症患者血清肌酸磷酸激酶（CPK）活性增加的現象引起了許多學者的關注。有研究顯示，精神分裂症患者CPK水平高於正常，TD組與非TD組比較亦有顯著性差異，而且發現TD組血清CPK水平與不自主異常運動量表（AIMS）評分相關。提示TD患者血清CPK水平升高，且與TD的嚴重程度相關。　　

    TD的發生與以下因素有關：

    （1）年齡因素是TD發生的重要因素，也是影響其恢復的重要因素，年老者易發生但不易恢復。

    （2）女性多於男性。

    （3）有腦部病變者應用抗精神病藥易發生。

    （4）疾病症狀群：TD並非僅局限於精神分裂症陽性症狀，其在陰性症狀患者中的發病年齡更早、發生率更高。

    （5）藥物因素：氯氮平、利培酮等非典型抗精神病藥比典型抗精神病藥物引起TD的風險低，可能原因是：一方面非典型抗精神病藥物導致TD症狀的嚴重程度偏低，另一方面可能是氯氮平、利培酮對TD症狀有一定抑制或治療作用。另外，藥物劑量和治療持續時間與TD發生有關，治療時間愈長，TD的發生率愈高。國外學者Schooler-Kane長時間觀察850例服用抗精神病藥物患者，結果發現該人群TD發病率第1年為5%，第2年為10%，第3年為15%，第4年為19%，第6年為26%。

 

TD治療方法探索路漫漫

    迄今為止，臨床上對於TD的治療尚無一致的有效方法，目前臨床上常用的方法有：

    停用或減量抗精神病藥物  由於TD發病與抗精神病藥物應用有關，停用抗精神病藥物似乎是最合乎邏輯的治療措施，但是停藥後存在精神病復發或加重的危險。因此，不能立即停藥，而應採取減少抗精神病藥物劑量的方法。

    多巴胺受體激動劑治療  這種治療是基於TD發病機制中多巴胺增敏學說的理論基礎而產生的，常用藥物為溴隱亭。這類藥物一方面改善了多巴胺受體的超敏狀態，同時小劑量溴隱亭作用於突觸前膜的自身受體，能減少DA的合成和釋放。但是，臨床上應用溴隱亭同樣無法取得滿意的療效，尤其是老年女性患者。其主要原因為：首先，大劑量應用溴隱亭時，突觸後受體作用代替了突觸前受體作用；其次，突觸後的激動作用超過了突觸前的作用，因此增加了多巴胺能的神經傳遞。

    抗氧化劑治療  氧自由基清除劑由於清除自由基而降低了自由基潛在的細胞毒性作用，常用藥物為維生素E。國內學者譚雲龍等用維生素E治療TD的研究顯示，大劑量維生素E（1200～1600 IU/d）治療8～12周，療效明顯優於安慰劑，特別對TD病程較短者療效更佳。國外學者Adler等運用長達2年的前瞻性多中心隨機研究比較右旋維生素E（1600 IU/d）和安慰劑對TD的療效，結果發現維生素E耐受性及依從性好。維生素E組有70%的患者完成了至少1年的治療，而安慰劑為66%。但在AIMS量表分數改變方面兩組則無明顯差異，認為維生素E長期治療沒有明顯作用。另外，國內有報導在單獨使用維生素E療效不佳的情況下，合併使用異丙嗪、安定或泰必利會獲得較好的效果。

    鈣拮抗劑治療  動物實驗發現，給予卡維地洛（0.15～2 mg/kg）能明顯減輕大鼠不自主咀嚼運動和伸舌障礙。臨床研究顯示，氟桂利嗪10 mg/d與安慰劑的雙盲自身對照試驗結果表明，氟桂利嗪對TD療效優於安慰劑。硝苯地平和異搏定等鈣拮抗劑治療TD療效肯定，其機理可能與阻滯鈣離子從肌細胞內釋放、抑制肌肉痙攣有關。但這些治療均缺少大樣本的隨機雙盲對照研究，值得進一步探討。

    GABA受體激動劑治療  近年來，臨床上廣泛使用GABA激動劑類藥物氯硝安定治療TD，該藥對肌張力障礙療效顯著，明顯優於其對舞蹈徐動樣症狀的療效。

    抗精神病藥物治療  國內研究發現，以氯氮平治療TD患者32例，劑量為200～600 mg/d，療程24周。結果痊癒7例，顯著好轉5例，好轉9例，無效11例。無效組年齡顯著高於顯效組和好轉組；治療前無效組AIMS評分顯著高於顯效組和好轉組。認為氯氮平對TD有一定療效，且隨著年齡的增長及症狀的加重，療效逐漸減退。需要注意的是，雖然氯氮平在治療TD上獲得了一定進展，但仍需要更多的臨床研究，特別是大樣本的研究作為支持。

    其他方法  最近還有應用丙戊酸鈉、賽庚啶、褪黑激素、支鏈氨基酸、司來吉蘭、蛙皮素、γ2亞麻酸、精製蝮蛇抗栓酶、電針配合穴位注射、中藥等方法治療TD的報道，但仍需進一步研究。

 

抗精神病藥物應用原則

    由於TD的發病機制尚未清楚，目前仍沒有十分安全有效的治療方法，一旦出現TD，治療將十分困難，因此預防是十分必要的。

    對精神分裂症患者而言，在應用抗精神病藥物治療過程中，應遵循以下原則：

    第一，在選用抗精神病藥治療時，應首先考慮非典型抗精神病藥，而且用藥劑量應盡量小。對已發生TD的患者，應該根據患者的年齡、病程及TD的類型等選擇不同的治療方法。

    第二，對長期服藥的患者，可試行「藥物假日」。

    第三，對老人、婦女或患有腦器質性疾病的患者，給予較小劑量的抗精神病藥物治療。

    第四，患者一旦發生TD，不可驟然停藥，應逐漸減量直至停藥。